У человека встречается 8 типов вирусов герпеса. Vi, vii и viii типов. Вирус герпеса. Jul 2, 2017 - Инструкция. FI 2536-1003 G Вирус герпеса человека 6 типа РНИФ (IgG) (PDF, 249 Кб). (Производитель может вносить изменения в инструкцию по применению. За версией инструкции для конкретного лота диагностического набора/реагента обращайтесь в отдел продукции ЗАО. Цитомегаловируса и вируса герпеса человека vi. Вирус герпеса 1 типа.
Иммуноглобулин против вируса герпеса простого 2 типа человека: инструкция по применению. Состав действующие вещества - специфические антитела к вирусу герпеса простого 2 типа, титр антител не менее 1:640. Вспомогательные вещества - натрия хлорид; стабилизатор - глицин (гликокол, кислота аминоуксусная). Описание Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или желтоватая жидкость.
В процессе хранения возможно появление незначительного осадка, исчезающего при встряхивании. Препарат содержт антитела к вирусу герпеса простого 2 типа. Препарат не содержит консерванта и антибиотиков, в сырье отсутствуют антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к вирусу гепатита С и поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg). Фармакологическое действие Иммунологические и биологические свойства.
Действующей основой препарата являются антитела, специфические к вирусу герпеса простого 2 типа, в частности, иммуноглобулин G. Специфическая активность препарата обусловлена вируснейтрализующим действием антител. Кроме того, иммуноглобулин G, вызывает иммуномодулирующий эффект, влияя на разные звенья иммунной системы человека, и повышает неспецифическую резистентность организма. Показания к применению Препарат применяют в комплексной терапии при лечении заболеваний, вызванных вирусом герпеса простого 2 типа: - первичной и рецидивирующей урогенитальной инфекции у мужчин и женщин; - генитальной герпетической инфекции у беременных женщин и связанной с нею акушерской патологией. Противопоказания Введение иммуноглобулина противопоказано лицам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на введение белковых препаратов крови человека. Больным, страдающим аллергическими заболеваниями или имеющим в анамнезе тяжелые аллергические заболевания, в день введения иммуноглобулина и в последующие 3 суток рекомендуются антигистаминные препараты. Лицам, страдающим иммунопатологическими системными заболеваниями (болезни крови, соединительной ткани, нефрит и др.), иммуноглобулин следует вводить на фоне соответствующей терапии.
Беременность и период лактации Долговременный клинический опыт применения иммуноглобулина указывает на то, что не следует ожидать какого-либо вредного воздействия на мать и плод при беременности или на новорожденного. Иммуноглобулин выделяется с грудным молоком и поэтому может способствовать переносу защитных антител от матери к ребенку. Способ применения и дозы.
Иммуноглобулин вводят внутримышечно. Первичная и рецидивирующая генитальная герпетическая инфекция - внутримышечно 1,5 мл (1 доза) один раз в три дня. Курс лечения - 7 инъекций, а также местно - обработка пузырчатых герпетических высыпаний.
Герпетическая генитальная инфекция у беременных женщин. Первый курс лечения начинают после 12 недель беременности. Препарат вводят внутримышечно 1,5 мл (1 доза) 1 раз в три дня, 6 инъекций.
Второй курс начинают после 36 недель беременности. Препарат вводят внутримышечно 1,5 мл (1 доза) 1 раз в три дня, 6 инъекций, после чего иммуноглобулин вводят интравагинально шприцем без иглы по 1,5 мл (1 доза) 1 раз в день в течение 5 дней после предварительного промывания влагалища физиологическим раствором. Побочное действие Реакции на введение иммуноглобулина, как правило, отсутствуют. В единичных случаях могут развиться местные реакции в форме гиперемии и повышения температуры до 37,5 °С в течение первых суток.
У отдельных людей с изменённой реактивностью могут развиться аллергические реакции разного типа, а в исключительно редких случаях - анафилактический шок. В связи с этим лица, получившие препарат, должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 минут. Передозировка Не изучалась. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Возможна комбинация с другими противогерпетическими препаратами непосредственно перед применением иммуноглобулина или одновременно. Снижает активность ослабленных живых вакцин против кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы (при введении в первые две недели после вакцинации против кори, паротита и краснухи прививку указанными вакцинами следует повторить не раньше, чем через 3 месяца). Для кори этот период может длиться до 1 года, поэтому не обходимо проверить антительный статус к иммунизации.
При необходимости использование иммуноглобулина раньше этого срока, вакцинацию против кори или эпидемического паротита не обходимо повторить. Вакцинации против других инфекций могут быть проведены в любые сроки до или после введения иммуноглобулина. Временное повышение содержания антител в крови Особенности применения. Информация об особенностях применения препарата в педиатрической и геронтологической практике, у лиц с нарушениями функций печени и почек отсутствует. Влияние на способность управления автотранспортом. Меры предосторожности Форма выпуска Упаковка.
По 1,5 мл (1 доза) и 3,0 мл (2 дозы) в ампулах. По 5 или 10 ампул в пачке с гофрированным вкладышем или с полимерным вкладышем из пленки поливинилхлоридной для размещения и фиксации ампул. Условия хранения В сухом, защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С. Срок годности 2 года. Условия отпуска из аптекпо рецепту Иммуноглобулин против вируса герпеса простого 2 типа человека аналоги, синонимы и препараты группы.
Большинство людей вирус герпеса 6-го типа (HHV-6) инфицирует в периоде раннего детства и сохраняется в организме человека на протяжении всей его жизни 225. Клиническое проявление первичной HHV-6-инфекции не ограничивается только явлениями внезапной экзантемы, а характеризуется значительным полиморфизмом. Реактивация HHV-6, возникающая на фоне скомпрометированной иммунной системы, может привести к развитию энцефалита, интерстициальной пневмонии, синдрома хронической усталости, рассеянного склероза, отторжению трансплантата 59, 82, 149, 240. Вирус HHV-6 был идентифицирован в культуре IL-2 стимулированных лимфоцитов периферической крови пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями или СПИДом S.Z. Salahuddin и соавт.
138 в 1986 году и первоначально получил название человеческого В-лимфотропного герпесвируса (HBLV — human B-lymphotropic virus). В последующем было установлено, что существует два типа HHV-6 — HHV-6А и HHV-6В, отличающихся по биологическим, молекулярным и генетическим характеристикам, эпидемиологии и клиническим проявлениям 59. Для HHV-6В характерен высокий уровень распространенности, достигающий 90–100% среди человеческой популяции в различных географических регионах. Эпидемиология HHV-6A в значительной степени остается неопределенной 34, 37, 180. HHV-6 (Virus Code: 00.031.2.03.001.
Virus accession number: 31203001. Obsolete virus code: 31.2.3.0.001; superceded accession number: 31230001) являются представителями рода Roseolovirus (00.031.2.03.) подсемейства b-herpesvirinae (00.031.2.) 46, 118, 211. Первичная постнатальная HHV-6-инфекция у детей обусловлена исключительно HHV-6B.
HHV-6A обнаруживается преимущественно у иммунноскомпрометированных пациентов 82, 240. ДНК HHV-6 (162–170 kb) представляет собой линейную двухцепочечную молекулу, состоящую из длинного (143–144 kb) уникального сегмента (Us) и прямых повторяющихся последовательностей (DR), которые фланкируют Us с обеих сторон (8–9 kb). Геном HHV-6 содержит семь генных регионов, характерных для всех герпесвирусов, группу генов, специфических только для b-герпесвирусов (рис. По времени активации различают очень ранние гены (IE), ранние (E) и поздние гены (L). Особенностью ДНК HHV-6 является наличие около концов DR гексануклеотидных повторов GGGTTA, которые являются характерными для теломер хромосом позвоночных животных 65, 215. По строению генома выделенные два типа HHV-6 — HHV-6A и HHV-6B — высокогомологичны (95%), особенно в консервативных регионах.
В IE-1 регионе (гены U86 — U95) степень гомологичности нуклеотидных последовательностей намного ниже — 31% 51, 55, 64, 65, 117. Геном HHV-6B отличается от генома HHV-6A по содержанию некоторых генов. Так, ДНК HHV-6B содержит 119 открытых рамок считывания (ORF) и 97 генов, а HHV-6A содержит только 110 ORF. В то же время ДНК HHV-6A имеет 9 ORF, которые не встречаются в структуре ДНК HHV-6В 117, 210. Заражение начинается с прикрепления комплекса гликопротеинов gH-gL-gQ, синтез которых закодирован U48-, U82- и U100-генами, HHV-6 к клеточному гликопротеиновому рецептору CD46, экспрессируемому на мембране практически всех клеток человека 39, 88, 106, 116, 137, 136, 157, 209.
CD46 состоит из эктодомена, организованного четырьмя короткими повторяющимися последовательностями (short consensus repeating — SCR), трансмембранного домена (TM) и интрацеллюлярного домена — цитоплазматического хвоста (cytoplasmic tail — CYT) 154. Вариабельность ТМ и CYT лежит в основе разнообразия изоформ этого рецептора.
Также CD46 является рецептором для вируса кори, аденовирусов группы B и D 11, 127, Streptococcus pyogenes 165, Neisseria meningitides 69, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli 88, 125, 147, 155. HHV-6А эффективно инфицирует клетку, взаимодействуя с рецептором CD46, а HHV-6В, прикрепляясь к клетке, использует не только рецептор CD46, но и дополнительные корецепторы 39, 88, 172. CD-46 является убиквитарным рецептором для разнообразных микробных и вирусных инфекционных агентов, в том числе и HHV-6, а также представителем семейства регуляторов активности комплемента (regulator of complement activity — RCA) — кофактором протеолиза сериновой протеазой компонентов комплемента C3b и C4b 39, 81, 155, 197. Экспрессия CD46 на поверхности мембраны защищает клетки от лизиса аутогенным комплементом 178. Также показано, что клеточно-клеточное слияние, вызываемое HHV-6A, требует присутствия CD46 на мембранах клеток-мишеней 115. HHV-6 способен инфицировать эпителиоциты, эндотелиоциты, гепатоциты, эмбриональные астроциты, олигодендроциты, предшественники глиальных клеток, микроглии, фибробласты, стволовые клетки (CD34+), дендритные клетки, мононуклеарные клетки крови, но наиболее эффективно HHV-6 реплицируется (in vitro) в CD4+ T-лимфоцитов, проявляя цитопатическое действие 42, 61, 107, 133, 139, 176, 186, 201.
В ядре клетки макроорганизма происходят транскрипция, репликация вирусной ДНК и сборка капсидов. Отличительной особенностью всех герпесвирусов является большое число кодируемых ими ферментов, вовлеченных в синтез молекулы ДНК. Экспрессия вирусных генов высококоординирована и представляет собой строго последовательный каскад событий: первыми транскрибируются IE-гены, затем — E-гены, участвующие в метаболизме ДНК, и L-гены, являющиеся структурными компонентами зрелых вирионов (гликопротеинами оболочки, протеинами тегумента, капсидными белками). Синтез IE-белков (IE1, pU16-19, pU95) начинается через несколько минут после инфицирования. IE-белки регулируют активность других вирусных генов.
Транскрипция генов IE не требует синтеза протеинов de novo 87, 168, 219. Для репликации ДНК HHV-6 необходимы семь вирусных белков: OBP (pU73), MDBP (pU41), ДНК-полимераза (pU38), PF (pU27), комплекс HP (pU43, pU74, pU77). Все вирусные белки синтезируются в цитоплазме, а транскрипция ДНК HHV-6 происходит в ядре.
Первоначально синтезируется OBP (U73), который связывается с последовательностью ori-lyt и денатурирует часть кольцевой вирусной ДНК. В последующем начинает функционировать комплекс геликазы / праймазы, состоящий из продуктов генов U43, U74, U77.
Геликаза расплетает цепи ДНК, используя энергию, которая образуется при гидролизе АТФ. Одноцепочечная ДНК, находящаяся в «пузыре репликации», до момента синтеза второй спирали ДНК ДНК-полимеразой (U38) стабилизирована главным ДНК-связывающим белком (протеином гена U41). При помощи фермента праймазы в качестве затравки на каждой из разделенных цепей синтезируются маленькие отрезки молекул РНК, необходимые для работы ДНК-полимеразы. В процессе репликации также участвуют четыре протеина, синтез которых закодирован генами U79, U80 HHV-6, однако точная физиологическая роль этих белков не определена 55, 202. Капсиды, содержащие вирусную ДНК и окруженные тегументом, называются С-капсидами. Матурация капсида, упаковка ДНК, модификация гликопротеинов и формирование зрелого вируса зависят от протеазы, кодируемой геном U53 65.
Процесс одевания капсида в оболочку протекает очень быстро. Вирионы накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме и покидают клетку путем экзоцитоза. Общее время от инфицирования до появления новых вирионов HHV-6 составляет около 72 часов 31, 55. Механизм взаимодействия с клеткой и процесс репликации HHV-6 представлены на рис. У новорожденных в сыворотке крови содержатся материнские анти-HHV-6 антитела, титр которых с возрастом уменьшается, и к шестимесячному возрасту большинство детей становятся серонегативными и восприимчивыми к инфекции.
Инкубационный период составляет 1–2 недели (в среднем 10 дней) 12. Первичное инфицирование HHV-6, как правило, происходит в возрасте ребенка от 6 до 21 месяца. Максимальный риск первичного инфицирования характерен для детей 6–9 месяцев жизни. В индустриально развитых странах около 50–60% детей инфицируются на 1-м году и почти все — к 2–3-му годам жизни 11, 37, 55, 99, 122. Уровень заболеваемости HHV-6-инфекцией не зависит от сезона года 11, 121.
В процессе саногенеза при вирусных инфекциях основную роль играют неспецифические механизмы защиты 32. В ответ на индукцию патогенассоциированными молекулярными структурами (РАМР) инфекционных агентов клетки организма продуцируют интерферон (IFN) I типа и IL-15, которые играют ключевую роль в процессе саногенеза HHV-6-инфекции 96. Взаимодействие РАМР инфекционных агентов с определенными TLR (toll-like receptor) или внутриклеточными геликазными рецепторами через индукцию тех или иных адаптерных молекул приводит к возбуждению таких транскрипционных факторов, как NF-kB, AP-1, IRF, которые регулируют активность генов, определяющих функционирование механизмов неспецифической защиты, развитие процессов воспаления, специфического иммунного ответа, апоптоза 20, 25, 58, 97, 169. Представлены доказательства участия TLR2 в рекогниции гликопротеинов HSV, TLR9 — мотивов CpG ДНК HSV 73, 90, 93, 158 и участия CD46 в преференциальной индукции TLR9 127. Однако до настоящего времени не установлено, с какими TLR клеток человека взаимодействуют РАМР HHV-6. Взаимодействие РАМР HHV-6 с дендритными клетками (DC) индуцирует усиление экспрессии костимулирующих молекул CD40, CD80, CD86, молекул HLA-системы I класса, обусловливая преобразования DC в антигенпрезентирующие клетки (APC), которые инициируют развитие специфического иммунного ответа.
В то же время установлено, что HHV-6 ингибирует матурацию DC 108, 140, 221 и может инфицировать DC, нарушая процесс презентации антигенов HHV-6 142. Относительный дефицит СD46 приводит к дисрегуляции презентации антигенов дендритными клетками 142, 221. В регуляции неспецифических механизмов защиты DC играют определяющую роль, в частности, индуцируя NK-клетки 100. Одной из первых реакций организма при первичной HHV-6-инфекции является усиление продукции IL-15, фагоцитарной активности макрофагов и цитотоксической деятельности натуральных киллеров (NK).
Показана высокая степень ассоциации между уровнем продукции IFN I типа, IL-15 и активностью NK-клеток 159. Установлено, что различные вирусные агенты, в том числе HHV-6, индуцируют синтез дендритными клетками и макрофагами IL-15, который ускоряет матурацию и активирует NK/NKT-клетки 19, 74, 86. Индукции NK-клеток также способствуют IL-2, IL-12, IFN-a/b, TNF-a. В отличие от данных цитокинов IL-15 усиливает цитотоксическую активность NK-клеток в очень ранний период болезни (первые 24 часа от начала заболевания) 98.
NK обладают неспецифическим цитотоксическим действием по отношению к зараженным клеткам и способны к быстрой продукции IFN-g, который активирует APC 76, 85, 187, 213, 218. Однако механизмы элиминации вирусных агентов, связанные с активностью макрофагов и NK, не являются достаточными для процесса саногенеза при HHV-6-инфекции. Основным фактором, определяющим степень элиминации вируса, является цитотоксическая активность специфических цитотоксических клеток (CTL) 80. Так, в течение первых 5–7 дней заболевания в сыворотке крови больных появляются специфические антитела IgM, титр которых через 2 недели от начала болезни может достигать 1: 1280 66.
Нейтрализующие антитела взаимодействуют с эпитопами gB, gH и gp 82–105 128. Ко второй-третьей неделе заболевания появляются специфические антитела IgG, титр которых может достигнуть достаточно высокого уровня 1: 10 240. Антителообразование способствует уменьшению виремии. У детей с наличием в клетках свободного вируса клиническая картина характеризуется более тяжелыми проявлениями за счет вирусной диссеминации. Специфические антитела IgM циркулируют в периферическом русле крови на протяжении 1–2 месяцев, а IgG — на протяжении 2–3 десятилетий после первичной инфекции 66, 130, 131, 173. HHV-6 полностью не элиминируется из организма. Он обладает иммунодепрессивным и иммуномодулирующим действием, позволяющим ему, несмотря на активную реакцию неспецифических и специфических механизмов защиты, длительно сохраняться в организме человека 46, 148.
Для обеспечения персистенции b-герпесвирусы используют различные защитные механизмы: молекулярную мимикрию, модификацию активности путей активации иммунного ответа, продукцию вироцепторов и вирокинов. Они подавляют экспрессию CD3 в зараженных Т-клетках, вызывают супрессию пролиферации Т-лимфоцитов, способствуют истощению субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов 33, 144, 229. Так, через 24 часа после заражения CD4+лимфоцитов вирусом HHV-6B большинство клеток перестают делиться и останавливаются в фазе G1/S и G2/M; небольшое их количество погибает путем апоптоза.
Преобладание ареста клеточного цикла клетки-хозяина является вирусиндуцированной реакцией, а апоптоз — следствием экзогенного влияния клеточного микроокружения 167. Принимая во внимание, что CD46 возбуждает внутриклеточные сигнальные пути, которые модулируют функции иммуноцитов, в частности вызывает фосфорилирование p120CBL и линкеров активации Т-лимфоцитов (LATs), адаптерных протеинов, участвующих в трансдукции сигналов с рецепторов Т-лимфоцитов (TCR) 54, индуцирует синтез монооксида азота и IL-12, относительный дефицит этого рецептора в первую очередь сопровождается нарушением функционирования неспецифических механизмов защиты и формирования специфического иммунного ответа 79. Развитие HHV-6-инфекции сопровождается повышением продукции хемокинов CCL5 (регулятора активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции — RANTES), CCL3 (макрофагального воспалительного протеина-1a — MIP-1a), макрофагального воспалительного протеина-1b (MIP-1b), IL-10, повышением или сохранением продукции TNF-b и интерлейкинов (IL-1b, IL-6), практически сохраненным уровнем синтеза хемоаттрактантов (IP-10, IL-8) 114, 132, 171, 231 и сниженной продукцией дендритными клетками и моноцитами IL-12p70 162, 194, что приводит к недостаточности Th1-ответа 13. В свою очередь, недостаточная активность Th1-хелперов сопровождается дефицитарной продукцией IL-2, IFN-g, играющих критическую роль в созревании CTL, которые определяют эффективность элиминации вируса из организма 148, 194, 221.
В основе характерного для HHV-6-инфекции преобладания Th2- над Th1-ответом также лежит активация гена, кодирующего киназу семейства TEC — ITK 208. По всей вероятности, взаимодействие HHV-6 с CD46 также приводит к ингибиции передачи сигналов с рецепторов IFN-g и снижению C/EBPb-опосредуемой индукции синтеза цитокинов 40. В последнее время появились доказательства, что герпесвирусы могут индуцировать появление регулирующих T-клеток (Treg) в периферических тканях в виде T-регулирующих клеток 1-го типа (Tr1) и Th3 151, 175, 190.
Вероятно, что в этом процессе принимает участие CD46, так как активация CD46 на мембране T-лимфоцитов возбуждает Tr1 сигнальный путь секреции IL-10 13, 200. Согласно экспрессирующим на поверхности мембраны маркерам и продукции цитокинов различают несколько типов Treg-клеток: CD4+ Treg-клетки (натуральные CD4+CD25+ Treg-клетки, IL-10-продуцирующие Tr1-клетки и TGF-b-продуцирующие Th3-клетки), CD8+ Treg-клетки, Veto CD8+ клетки, gdT-клетки, NK1.1+CD4-CD8-клетки и др. Клетки Tr1 способны к продукции значительного количества IL-10, TGF-b, в связи с чем они, блокируя Th1-ответ, играют одну из ключевых ролей в локальной иммунорегуляции и развитии местной толерантности 26, 191, 223. Wang и соавт.
200 показано, что при HHV-6-инфекции в инфицированных тканях находятся Tr1 — HHV-6-специфические CD4+ Т-лимфоциты, продуцирующие IL-10, который оказывает супрессирующее влияние на пролиферативную активность Т-лимфоцитов. Так, протеин, кодируемый очень ранним геном IE1 HHV-6 и синтезируемый в ранние фазы инфицирования, является мощным ингибитором экспрессии генов IFN-b. Под влиянием протеина IE1 также происходит снижение активности димеризации и ядерного экспорта фактора транскрипции IRF-3 134. Протеин IE1 HHV-6 подвержен посттрансляционной модификации путем ковалентного присоединения к Lys-802 (K-802) малого убиквитинподобного модификатора — SUMO-1/SMT3C/Sentrin-1, SUMO-2/SMT3A/Sentrin-3 или SUMO-3/SMT3B/Sentrin-2 (small ubiquitin-related modifire) клетки-хозяина.
«Cентринизация» протеина IE1 значительно повышает стабильность данного белка, способствуя снижению активности его протеасомной деградации 22, 41, 87. Протеины семейства р53 ингибируют ген, кодирующий антиапоптозный протеин Bcl-2, и активируют экспрессию проапоптозных протеинов митохондриального пути апоптоза — Apaf1, Bak1, Bax, Puma, Noxa, Bid 94, 193, 233, 238, что приводит к подавлению активности каспаз. Вирусный p53-связывающий протеин, взаимодействуя c белками p53, способствует их аккумуляции в цитоплазме клетки, что не позволяет им проявить транскрипционную активность, в частности индуцировать апоптоз и ингибировать пролиферацию клеток. Ингибиция апоптоза зараженных клеток способствует персистенции вируса.
Представляет интерес тот факт, что р53 в комплексе с продуктом U14 рекрутируется нуклеокапсидом или субструктурами вириона HHV-6 113, 135, 167, 181. P53 также индуцирует гены p21WAF1/CIP1, ингибирующий циклины, INK4, ингибирующий циклинзависимые киназы, что обусловливает ингибицию клеточного деления поврежденных клеток 198. Снижение активности апоптоза и блокирование p53, который модулирует процессы репарации ДНК, поддерживает геномную стабильность, обладает тумор-супрессирующим, антипролиферативным действием, вирусным p53-связывающим протеином (pU14) может привести к индукции онкогенеза 126, 145. Внутриутробная HHV-6-инфекция встречается у 1,0–1,6% новорожденных 27, 53, причем одна треть из них инфицирована HHV-6А 52. Считают, что материнские антитела против HHV-6 в организме плода не в состоянии предотвратить развитие инфекции 122. Как правило, внутриутробная HHV-6-инфекция протекает субклинически.
В некоторых случаях HHV-6-инфекция у новорожденных может проявляться как высокой лихорадкой c последующим развитием экзантемы в виде пятнисто-папулезной сыпи, так и безлихорадочными клоническими судорогами 36, 122. Наличие у детей первых двух лет жизни, больных респираторной вирусной инфекцией, таких симптомов, как заложенность носа без ринореи, лимфаденопатия, увеличение печени, позволяет заподозрить HHV-6B-инфекцию 8. В 41% случаев острая HHV-6B-инфекция сопровождается признаками поражения респираторного тракта и в 30% — признаками поражения пищеварительного тракта 121. По данным D.M.
Zerr 11, 240, лихорадка наблюдается в 58%, ринорея — в 66%, кашель — в 34%, рвота — в 8%, диарея — в 26% случаев острой инфекции. HHV-6-инфекция у детей в 17–20% случаев проявляется в виде внезапной экзантемы. Exanthema subtitum / roseola infantum, или шестая болезнь, впервые была описана в 1910 году 239, но этиологическая связь с HHV-6 была установлена только в 1988 году 130. Yamanishi и соавт.
130 показали, что HHV-6B может вызывать у детей острое заболевание, которое сопровождается лихорадкой и пятнисто-папулезной сыпью. При первичном инфицировании ведущими клиническими признаками являются лихорадка и экзантема. В начале острой HHV-6B-инфекции наблюдается быстрое повышение температуры тела до 38–40 °С, которое сопровождается ирритацией. Высокая лихорадка часто сопровождается фебрильными судорогами 48.
Продолжительность лихорадочного периода составляет 3–7 суток. Показано, что лихорадочные состояния в 10% случаев у детей первых 3 месяцев жизни и в 16,4–24% случаев у детей первых трех лет жизни являются проявлением HHV-6B-инфекции (но не HHV-6А-инфицирования) 111, 152. Характерна внезапность нормализации температуры тела.
Инструкция Вирус Герпеса Человека Vi Типа Igg.docx
На фоне лихорадки отмечаются увеличение шейных и затылочных лимфоузлов (31%), гиперемия и отечность слизистой оболочки задней стенки глотки и конъюнктивы век, иногда с возникновением пятнисто-папулезной энантемы на мягком небе и язычке (пятна Nagayama). При острой HHV-6B-инфекции часто отмечается развитие среднего отита. Непосредственно перед появлением сыпи, обычно на третий день болезни, развивается виремия. Перед нормализацией температуры тела (за сутки) или сразу после нее появляется незудящая розеолезная, пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь, диаметр первичных элементов которой составляет 2–3 мм.
Основной локализацией сыпи является поверхность туловища, в меньшей степени — конечностей, шеи и лица. Первично сыпь появляется на туловище, а затем быстро распространяется на шею, лицо и конечности. Некоторые элементы могут быть окружены ореолом бледной кожи.
Элементы сыпи сохраняются от нескольких часов до 3 суток, а затем бесследно исчезают 34, 35, 204, 224, 226. Проявления экзантемы при первичной HHV-6-инфекции представлены на рис. В настоящее время установлено, что склонность к ФС детей в возрасте от 9 месяцев до 5 лет жизни генетически детерминирована. Идентифицировано несколько больших семейств генов ФС, которые располагаются на хромосомах 18 и 19 84. Однако не установлено влияние данных генов на течение HHV-6-инфекции 166. Показано, что в 22–35% случаев ФС у детей раннего возраста диагностируется HHV-6-инфекция.
Высокая лихорадка при HHV-6B-инфекции в 31% случаев сопровождается ФС, которые могут нести риск последующего развития эпилепсии 29, 48. В частности, T. Iwasaki и соавт. 141 показали, что развитие West-синдрома (тяжелого эписиндрома у детей грудного возраста) связано с острой HHV-6-инфекцией. Установлено, что для ФС при HHV-6B-инфекции характерны атипичные пароксизмы — парциальные, пролонгированные и повторные судороги 230, 237. Gamkrelidze и соавт. 83 не нашли достоверных различий между частотой и характером фебрильных судорог при острой HHV-6-инфекции и других фебрильных состояниях.
У одной трети детей, у которых острая HHV-6-инфекция протекала с фебрильными судорогами, при помощи ПЦР в спинномозговой жидкости обнаруживают ДНК HHV-6B 121. Хотя существует достаточно устойчивое мнение об отсутствии связи HHV-6А с какими-либо клиническими проявлениями, в последнее время появились данные, что HHV-6А обладает способностью вызывать поражение нервной ткани у детей первых месяцев жизни 129. Показано, что HHV-6А активно реплицируется в астроцитах, оказывая цитопатическое действие, в отличие от HHV-6В, который в астроцитах находится в неактивном состоянии 220. Однако возникновение иммуносупрессии, в частности, после аллогенной пересадки костного мозга, может способствовать репликации HHV-6В в астроцитах и развитию HHV-6В-ассоциированного энцефалита 160, 235. HHV-6 может реактивироваться на фоне других острых вирусных инфекций. При изучении реактивации HHV-6 при помощи ПЦР было показано, что у 1% клинически здоровых детей отмечаются признаки репликации вируса. Рецидивы заболевания, связанные с реактивацией репликации вируса HHV-6, наблюдаются в 6–16% случаев острых вирусных инфекций.
Рецидивы HHV-6-инфекции в отличие от первичной инфекции, как правило, протекают без вирусемии 121, 227. Однако у больных детей, у которых произошла реактивация HHV-6 в периоде реконвалесценции кори, отмечено развитие вирусемии 15. Реактивация HHV-6 может привести к развитию височной эпилепсии, лейкоэнцефалита, сахарного диабета I типа. Показано, что реактивация HHV-6 индуцирует развитие лекарственной аллергии 92, 114. У иммуноскомпрометированных лиц (после трансплантации органов, у больных СПИДом, с врожденными иммунодефицитными состояниями, больных, получающих длительную иммуносупрессивную терапию) персистенция HHV-6 может быть одним из факторов, обусловливающих развитие лимфопении, супрессии костного мозга, интерстициальной пневмонии 89, синдрома хронической усталости 16, 143, рассеянного склероза 75, 95, 107, синдрома Guillain — Barre 199, энцефалита 105, острого диссеминированного энцефаломиелита 63. Предполагают, что у иммуноскомпрометированных пациентов HHV-6 может быть причиной молниеносного течения ни А, ни Е гепатитов 45, 91. С персистенцией вируса HHV-6 ассоциированы лимфопролиферативные заболевания (лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация), злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома) 2, 24.
Показано наличие высоких титров анти-HHV-6А антител у больных с лимфогранулематозом, синдромом Шегрена, африканской лимфомой Беркитта, опухолями мозга 3, 112. Инфицированность вирусами типа HHV-6 обнаруживают у всех детей, больных острыми лейкозами 4. Высокий уровень инфицированности больных лейкозом, по всей вероятности, связан с усиленной экспрессией CD46 злокачественными клетками. Существует мнение о возможности разработки новых лекарственных противоопухолевых средств на основе модификантов продуктов HHV-6 178.
Диагноз HHV-6-инфекции верифицируется на основании данных различных методов исследования: вирусологических (прямой, иммунной электронной микроскопии, выделения вируса в культуре клеток), иммунологических (иммунофлюоресценции, иммуноферментного анализа, иммуноблоттинга, иммунопреципитации, реакции нейтрализации и др.), молекулярно-биологических (полимеразной цепной реакции (ПЦР), обратной транскриптазы полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР), дот-гибридизации) 146, 203, 205. Сравнительная характеристика некоторых методов диагностики HHV-6 приведена в табл. Детекция виремии и инфицирования тканей основана на результатах полимеразной цепной реакции (ПЦР) 174. Однако обнаружение ДНК HHV-6, учитывая возможность персистенции вируса, является трудноинтерпретируемым явлением 109, 240. Дифференцировать HHV-6А и HHV-6В, латентную инфекцию HHV-6 и реактивацию инфекции возможно на основании результатов ОТ-ПЦР 62, 103, 129. Уровень содержания ДНК HHV-6 в сыворотке крови не обязательно отражает степень активности репликации вируса в инфицированных клетках 119. Определяемая на протяжении длительного периода времени высокая концентрация ДНК вируса ( 1 копии ДНК HHV-6/лейкоцит) свидетельствует о вирусной хромосомной интеграции 104.
В Англии у доноров крови в 0,8% случаев регистрируется HHV-6-хромосомная интеграция 214. При неосложненном течении первичной HHV-6-инфекции специфическая противовирусная терапия не показана. Она назначается в случаях тяжелого органного поражения, при реактивации инфекции у иммуноскомпрометированных пациентов. Препаратами выбора являются нециклические гуанозиновые аналоги ганцикловир, валганцикловир, конкурент пирофосфата фоскарнет, нециклический нуклеозид цидофовир и их сочетания. У детей цидофовир не используется в связи с выраженной нефротоксичностью. При поражении центральной нервной системы, в частности, с первичным энцефалитом, согласно рекомендациям IHMF (International Herpes Management Forum), показано назначение синтетического аналога 2'-дезоксигуанозина — ганцикловира (цимевена), L-валилового эфира ганцикловира — валганцикловира (вальцита) и/или фосфорномуравьиной кислоты — фоскарнета. Ганцикловир и валганцикловир ингибируют элонгацию ДНК HHV-6 63, 236.